Organisasi Mixtec itu megah: umumnya mereka memberi pemimpin militer mereka pemerintahan aspek sipil dan ekonomi juga. Beberapa kerajaan Mixtec yang paling penting adalah yang didirikan pada abad ke-10 di bawah pemerintahan Ocho Venado Garra de Jaguar, seorang kepala suku pantai yang terkenal, yang memulai proses ekspansionis yang rajin.

Tututepec (Yacudzáa), Tilantongo (Ñuu Tnoo Huahi Adehui) dan uu Cohyo adalah beberapa kerajaan bersatu di bawah komandonya. Pemimpin ini memerintah mereka sampai kematiannya.

Meskipun kadang-kadang mereka adalah sekutu dan di lain waktu saingan, Mixtec dan Toltec harus bersatu untuk melawan serangan Kekaisaran Mexica (juga disebut Aztec), akhirnya kehilangan kota-kota penting ke tuan rumah Meksiko-Tenochtitlán.

Untuk alasan ini, sebelum kedatangan para penakluk Spanyol, banyak penguasa Mixtec secara sukarela tunduk pada komando Spanyol sebagai imbalan bantuan melawan Aztec yang kejam.